Leki przeciwfibrotyczne, przeznaczone do leczenia IPF, mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu COVID-19

Z chwilą, kiedy pojawiły się pierwsze doniesienia na temat nowego koronawirusa, rozpoczęły się badania naukowe, mające na celu wyjaśnienie jego istoty, sposobu działania, przemieszczania itp. I już te pierwsze obserwacje zwróciły uwagę naukowców na podobieństwa głównych czynników ryzyka ciężkiej postaci COVID-19 z czynnikami ryzyka charakterystycznymi dla idiopatycznego zwłóknienia płuc – IPF (idiophaticpulmonaryfibrosis). W obu przypadkach jest to wiek (starszy), płeć męska i choroby współistniejące takie jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca i cukrzyca. Te podobieństwa wydawały się o tyle istotne, że u najciężej chorych, zakażonych wirusem SARS-CoV-2, dochodziło do włóknienia płuc. Potwierdziły to m. in. badania ekspertów z Hiszpańskiego Towarzystwa Chorób Płuc i Klatki Piersiowej – SEPAR oraz zespołu medycznego z hiszpańskiego Uniwersytetu Szpitala Wysp Kanaryjskich – HUC. Wystąpienie IPF stwierdzano nawet po 6 – 8 tygodniach od przebycia przez pacjenta zakażenia SARS-Cov-2. Najczęściej dotyczyło to chorych w bardzo ciężkim stanie, które były leczone na oddziałach intensywnej terapii.

– Wprawdzie większość pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 wychodzi z oddziałów intensywnej terapii bez zmian zwłóknieniowych w płucach, ale istnieje też całkiem spora grupa tych, u których zjawisko zwłóknienia się pojawia. U wielu z nich te niekorzystne zmiany w płucach z pewnością będą trwałe – powiedział jeden z ekspertów, dr Orlando Acosta. Dodał też, że obecnie kilka zespołów medycznych z różnych ośrodków na świecie prowadzi badania osób zakażonych wirusem SARS-CoV-2 pod kątem występowania u ich wczesnych zmian zwłóknieniowych w płucach.

Idiopatyczne zwłóknienie płuc należy do chorób rzadkich, zachorowalność wynosi 6 – 8 przypadków na 100 tys. Dochodzi do niej wówczas, gdy prawidłowa struktura pęcherzyków płucnych jest zastępowana produkowaną w nadmiarze tkanką łączną. To prowadzi do niewydolności płuc i w konsekwencji do zgonu. Do tej pory nie wiadomo, co jest przyczyną schorzenia, wśród różnych hipotez są też i takie, które mówią o przebytych ciężkich infekcjach wirusowych, takich, które mogą indukować uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych. Nie bez znaczenia jest palenie tytoniu i przebywanie w zanieczyszczonym środowisku.

O tym, jak szybko IPF prowadzi do całkowitej niewydolności płuc świadczą takie oto liczby: zdrowy 60-latek traci rocznie ok. 30 -40 ml pojemności życiowej płuc – i jest naturalny proces fizjologiczny, związany z procesem starzenia. Osoba chora na IPF, jeśli nie jest leczona, traci rocznie ponad 200 ml pojemności życiowej płuc, a osoba z IPF, leczona, traci rocznie ok. 100 ml tej pojemności.

IPF jest choroba postępującą, w której czynność płuc nieuchronnie spada, co prowadzi do niewydolności oddechowej i śmierci. Jedynym skutecznym, jak dotąd, leczeniem, jest przeszczep płuc. Duża część pacjentów z IPF jest leczona jednym z dwóch dostępnych obecnie leków przeciwfibrotycznych – pirfenidonem lub nintedanibem, które spowalniają tempo progresji choroby, ale jej nie likwidują. Częstość występowania idiopatycznego zwłóknienia płuc rośnie, szacuje się, że dziś choroba dotyka ok. 3 mln osób na świecie, ale chorych będzie przybywać. Zwłaszcza, jak sugerują autorzy artykułu w „Lancecie” („Pulmonaryfibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotoctherapy”) w związku z pandemią COVID-19, gdyż w tej grupie pacjentów globalne obciążenie zwłóknieniową chorobą płuc prawdopodobnie znacznie wzrośnie.

Nowe zastosowania terapii przeciwfibrotycznych

Eksperci wypowiadający się na łamach „The Lancet” sugerują, że terapia przeciwfibrotyczna, gdy jest stosowana we wczesnych stadiach zakażenia SARS-CoV-2, może mieć znaczące korzyści w zmniejszaniu uszkodzeń zwłóknieniowych, spowodowanych działaniem nowego koronawirusa, uszkadzającego nabłonek pęcherzyków płucnych. Lekami przeciwfibrotyczynymi, które takie działanie wykazują, jest właśnie pirfenidon i nintedanib (badanie INPULSIS, INBUILD). Mają one różne mechanizmy działania, ale oba działają na czynniki wzrostu – grupę cytokin odpowiedzialnych za nadmierną niekontrolowaną produkcję tkanki łącznej. Jednak, według stanu na kwiecień 2020r., oba są dostępne tylko w postaci doustnej, dlatego nie można ich stosować u pacjentów zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie, co wyraźnie ogranicza ich stosowanie u osób z ciężkim COVID-19 na oddziale intensywnej terapii (wdychany preparat pirfenidonu jest w trakcie oceny u pacjentów z COVID-19). Należy też brać pod uwagę, zwracają uwagę eksperci, że zarówno pirfenidon, jak i nintedanib, mogą być związane z hepatoksycznością,  a zaburzenia czynności wątroby są częste u pacjentów zakażonych SARS-CoV-19.

Do tej pory terapie przeciwfibrotyczne były stosowane wyłącznie w przewlekłych zaburzeniach zwłóknieniowych, głównie w idiopatycznym zwłóknieniu płuc, ale także w postępującej chorobie zwłóknieniowej płuc w zaburzeniach innych niż IPF. Zastosowanie tych terapii w COVID-19 powinno zależeć od identyfikacji biomarkerów na wczesnym etapie choroby, jeszcze przed koniecznością zastosowania u pacjentów wentylacji, w celu wykrycia pacjentów o złym rokowaniu, u których może dojść do zwłóknienia płuc i ostrego uszkodzenia płuc. 

Przed 2019r. nintedanib i pirfenidon były badane wyłącznie w IPF, jednak coraz bardziej oczywiste staje się, że odrębne grupy pacjentów w innych śródmiąższowych chorobach płuc, wykazujący postęp choroby podobny do IPF, mogą wymagać takich terapii. Stąd zainteresowanie naukowców wykorzystania tych leków w zakażeniu SARS-CoV-2.

Coraz więcej nowych związków

W ostatnich latach nastąpił ogromny wzrost liczby związków, ocenianych w leczeniu zwłóknienia płuc, z których wiele mogłoby znaleźć zastosowanie także w terapii COVID-19. Potencjalne terapie przeciwfibrotyczne mogą mieć korzystny wpływ na leczenie zakażenia wirusem SARS-CoV-2 poprzez szereg różnych mechanizmów, takich jak zapobieganie wychwytywaniu i replikacji wirusa, hamowanie sygnalizacji wirusowej oraz poprzez korzystny wpływ na układ renina-angiotensyna. Chociaż pozostaje jeszcze wiele do zrobienia, aby te związki można było uznać za bezpieczne, także w kontekście COVID-19, istnieją mocne uzasadnienia biologiczne wskazujące, że terapie antyfibrotyczne mogą mieć potencjał jako terapie dla ciężkich postaci COVID-19.

Wielu pacjentów z COVID-19, u których rozwinie się zespół ostrej niewydolności płuc (ARDS) co prawda przeżywa ostrą fazę choroby, ale znaczna część umiera w wyniku postępującego zwłóknienia płuc. Dlatego, postulują eksperci, należy rozważyć każda potencjalna interwencję przeciwfibrotyczną już w pierwszym tygodniu od wystąpienia ARDS.

Rozpowszechnienie zwłóknienia płuc po COVID-19 może ujawnić się z czasem, ale wczesna analiza pacjentów po wypisie ze szpitala pokazuje wysoki wskaźnik nieprawidłowości zwłóknieniowych. Eksperci na łamach „The Lancet” podają jako przykład analizę z badania 108 pacjentów, z których 51 miało zaburzony przepływ gazu, a 27 zmniejszona całkowitą pojemność płuc. Znacznie gorsze wyniki zaobserwowano u pacjentów z ciężką postacią COVID-19.

W badaniach korzyystać z doświadczeń poprzednich epidemii koronawirusa – SARS i MERS, występują tu bowiem duże podobieństwa. I tak np. jedno z badań kontrolnych pacjentów z SARS wykazało, ze u 62 proc. wystąpiło zwłóknienie płuc, po średnim okresie obserwacji 37 dni po wypisie ze szpitala. Pacjenci z większym ryzykiem rozwoju zwłóknienia płuc po SARS byli starsi i częściej wymagali opieki na OIOM niż pacjenci bez zwłóknienia po SARS. Oczywiście, podkreślają eksperci, konieczne są dalsze długoterminowe badania kontrolne w celu ustalenia prawdziwej częstości występowania zwłóknienia po COVID-19.

Biorąc pod uwagę skalę pandemii COVID-19 i liczbę osób wymagających wentylacji inwazyjnej, zwłóknienie po COVID-19 może stanowić poważny ogólnoświatowy problem. Dlatego cała społeczność medyczna, zajmująca się śródmiąższowymi chorobami płuc, powinna się zjednoczyć, aby zbadać długoterminowe konsekwencje COVID-19 i opracować, oparte na twardych dowodach naukowych, strategie rozwiązania tego problemu, podkreślają eksperci na łamach „The Lancet”.

Opr. Bożena Stasiak